Η Λέρος, νησί του συμπλέγματος των Δωδεκανήσων στο ανατολικό άκρο του αιγαιακού χώρου, εμφανίζει αρχαιολογικά τεκμηριωμένη ανθρώπινη παρουσία και δραστηριότητα ήδη από τους προϊστορικούς χρόνους, με ευρήματα της τελικής νεολιθικής και της πρώιμης εποχής του Χαλκού. Στους ιστορικούς χρόνους, η εξέλιξη και ο χαρακτήρας που διαμόρφωσε η Λέρος επηρεάστηκαν σημαντικά από τη στενή σχέση της με τη Μίλητο, κάτοικοι της οποίας εποίκισαν το νησί. Από τη σφαίρα της μιλησιακής επιρροής, η Λέρος πέρασε στη διαδοχικά σπαρτιατική και τη ρωμαϊκή κυριαρχία, ενώ και η μακεδονική παρουσία στο νησί έχει επίσης αρχαιολογικά επιβεβαιωθεί. Η επίσημη λατρεία είχε κέντρο της το Παρθένι, στο βόρειο τμήμα του νησιού, και αναφερόταν στην Παρθένο Ιοκαλλίδα, η οποία ταυτίζεται με την Άρτεμη και συνδέει το νησί με το μύθο των Μελεαγριδών. Στα αρχιτεκτονικά κατάλοιπα της αρχαιότητας περιλαμβάνονται λείψανα δύο σημαντικών οχυρωματικών έργων στο Παρθένι και τον Ξηρόκαμπο, καθώς και το οικιστικό κέντρο του νησιού στην Αγία Μαρίνα.

Η μετάβαση στους χριστιανικούς χρόνους βρίσκει τη Λέρο να υπάγεται διοικητικά στην Επαρχία των Νήσων (Provincia Insularum), υπό τη διοίκηση της Ασίας. Η διάδοση του χριστιανισμού στα Δωδεκάνησα δεν εξαίρεσε τη Λέρο, με κάποια καθυστέρηση ωστόσο, καθώς η επί μακρόν λατρεία της Άρτεμης εξακολουθούσε να είναι ισχυρή. Με την επικράτηση της νέας θρησκείας, το νησί οργανώθηκε επισκοπικά. Η Επισκοπή της Λέρου, υπαγόμενη στη Μητρόπολη της Ρόδου, ιδρύθηκε επιβεβαιωμένα πριν το 553, όταν στην Ε’ Οικουμενική Σύνοδο της Κωνσταντινούπολης, την οποία συγκάλεσε ο Ιουστινιανός για την καταδίκη αιρετικών συγγραμμάτων, μετείχε και ο Επίσκοπος Λέρου, Ιωάννης ο Α’.

Η παλαιοχριστιανική περίοδος στο νησί χαρακτηρίστηκε από έντονη οικοδομική δραστηριότητα. Παράγοντες, όπως η επικράτηση του χριστιανισμού και η οργάνωση της κατοίκησης, ευόδωσαν την ανέγερση πολυάριθμων βασιλικών και τη σύσταση πλήθους νέων οικισμών στην Αγία Μαρίνα, στο Παρθένι, τα Άλινδα και το Λακκί. Το αρχαιολογικό υλικό της περιόδου δεν περιορίζεται μόνο στα πλούσια αρχιτεκτονικά κατάλοιπα που μαρτυρούν την εκτεταμένη ανοικοδόμηση του νησιού, αλλά περιλαμβάνει κινητά ευρήματα (νομίσματα, κεραμική), πολυάριθμα σπαράγματα ψηφιδωτών δαπέδων και αφιερωματικών επιγραφών, καθώς και διάσπαρτα αρχιτεκτονικά μέλη.

Η άνθιση που γνώρισαν τα νησιά στους πρώτους χριστιανικούς αιώνες ανακόπηκε βίαια με την εισβολή και προέλαση των Αράβων στον αιγαιακό χώρο. Τα χρόνια που ακολούθησαν μέχρι το 10^ο αιώνα ταυτίστηκαν με μια εποχή ύφεσης και ανάσχεσης. Οι θαλάσσιοι δρόμοι έγιναν επισφαλείς, η εμπορική δραστηριότητα ανακόπηκε και σημειώθηκαν ευρείας κλίμακας καταστροφές σε οικισμούς και μεγάλα εμπορικά κέντρα. Στη Λέρο, αυτή η εποχή της αναταραχής καταγράφηκε με εγκατάλειψη οικισμών και μετακίνηση των πληθυσμών προς το εσωτερικό του νησιού. Το κάστρο Παντελίου, το σημαντικότερο μεσαιωνικό μνημείο της Λέρου, και το κάστρο των Λεπίδων ανάγουν οικοδομικές φάσεις τους στη περίοδο αυτή.

Η ανακατάληψη της Κρήτης το 961 από το Νικηφόρο Φωκά σηματοδότησε τη λήξη αυτής της σκοτεινής εποχής και εγκαινίασε μια περίοδο επανίδρυσης της βυζαντινής ισχύος στο Αιγαίο, στο πλαίσιο της οποίας ανεγείρονται μεγάλες μονές στα νησιά και αποκαθίσταται η  επικοινωνία με τα μεγάλα κέντρα της αυτοκρατορίας. Αυτοκρατορικά έγγραφα του 11^ου αιώνα μαρτυρούν εξελίξεις που έλαβαν χώρα στη Λέρο. Ενδεικτικό το  χρυσόβουλλο του Αλεξίου Α’ Κομνηνού , με το οποίο το 1087 παραχωρήθηκε στο Χριστόδουλο Λατρηνό, ιδρυτή της Μονής Αγίου Ιωάννη του Θεολόγου στην Πάτμο, το νησί των Λειψών, τα προάστια του Παρθενίου και των Τεμενίων και τμήμα του κάστρου Παντελίου της Λέρου. Το κάστρο αργότερα, το 1088, με πρόσταξη της Άννας της Δαλασσηνής παραχωρήθηκε στο Χριστόδουλο εξ ολοκλήρου.

Το 1309 το νησί της Λέρου κατελήφθη από τους Ιωαννίτες ιππότες και εντάχθηκε μαζί με τα γειτονικά της νησιά Κάλυμνο και Νίσυρο στην περιφέρεια της Κω. Από τα τέλη του 15^ου μέχρι και τις αρχές του 16^ου αιώνα οι ιππότες προχώρησαν σε επισκευές τειχών και στην ανέγερση του εξωτερικού περιβόλου του κάστρου Παντελίου, προκειμένου να εκσυγχρονιστεί η άμυνα του νησιού  σύμφωνα με την καθιέρωση της χρήσης πυροβόλων όπλων. Συστηματικές πειρατικές επιδρομές και λεηλασίες στο β’ μισό του 15^ου αιώνα κατέληξαν στην παράδοση της Λέρου το 1522 στους Οθωμανούς.