Η Λέσβος αποτελεί το τρίτο σε μέγεθος νησί του αρχιπελάγους του Αιγαίου. Είναι ένα νησί πλούσιο σε φυσικούς πόρους και καταλαμβάνει νευραλγική γεωγραφική θέση, πλησίον των στενών του Ελλησπόντου και των μικρασιατικών παραλίων. Ήδη από την πρώιμη αρχαιότητα ανέπτυξε το δικό της ξεχωριστό πολιτισμό και συνέβαλλε αποφασιστικά στο πολύμορφο μωσαϊκό του αιγαιακού πολιτισμού.

Στο νησί έχουν εντοπιστεί ίχνη ζωής ήδη από τη νεολιθική περίοδο, ενώ από τον 9ο αι. και εξής εμφανίζεται συνεχής κατοίκιση. Τον 4ο αιώνα μ.Χ. η μεταφορά της πρωτεύουσας της Ρωμαϊκής Αυτοκρατορίας από τη Ρώμη στην Κωνσταντινούπολη και η εξάπλωση του χριστιανισμού, επηρέασαν τη Λέσβο λόγω της γειτνίασής της, τόσο με τη Βασιλεύουσα, όσο και με τα μεγάλα κέντρα της Ανατολής. Η επίσκεψη του αποστόλου Παύλου το 52 μ.Χ. φαίνεται πως εισήγαγε τη νέα θρησκεία στο νησί· οι πηγές όμως δεν διαφωτίζουν το πότε εξαπλώθηκε ο χριστιανισμός στη Λέσβο. Βέβαιο είναι πως στο α’ τέταρτο του 4ου αι. η Μυτιλήνη είχε Επισκοπή, καθώς ο επίσκοπός της Γρηγόριος μνημονεύεται πως έλαβε το 325 μέρος στην Α’ Οικουμενική Σύνοδο στη Νίκαια της Βιθυνίας. Με την έναρξη του 6ου αι. Επισκοπή φαίνεται πως απέκτησε και η Μήθυμνα.

Η οικονομική ευμάρεια των πρώτων μεταχριστιανικών αιώνων αποτυπώνεται στα λείψανα ιδιωτικών οικιών, όπως της λεγόμενης Οικίας του Μενάνδρου, πολυτελούς κατοικίας του 4ου αι. διακοσμημένης με ψηφιδωτά δάπεδα, και στα κατάλοιπα των κοινόχρηστων και δημοσίων κτηρίων, όπως το μεγαλοπρεπές συγκρότημα θερμών και το μεγάλο θολοσκεπές οικοδόμημα δημόσιας χρήσης με ψηφιδωτά δάπεδα στην πόλη της Μυτιλήνης.

 Σε ολόκληρο το νησί έχει εντοπιστεί πλήθος παλαιοχριστιανικών βασιλικών , μεταξύ των οποίων ξεχωρίζουν: οι ναοί του Αγίου Δημητρίου Υψηλομετώπου, Αγίου Ανδρέα και Αφεντέλλη στην Ερεσόκαι oι βασιλικές των Λουτρών, του Χαλινάδου και της Αχλαδερής (το μεγαλύτερο ως προς την έκταση από τα μέχρι σήμερα ανασκαφέντα πρωτοχριστιανικά μνημεία). Στην πόλη της Μυτιλήνης ψηφιδωτά δάπεδα που έχουν αποκαλυφθεί σε διάφορα σημεία της πόλης εντός του σύγχρονου πολεοδομικού ιστού και στην περιοχή του λιμανιού ανήκουν σε ναούς της εποχής.  Η συνέχεια της παράδοσης στην Ψηφοθετική είναι εμφανής και η ομοιότητα των έργων δεν περιορίζεται μόνο στην τεχνική της κατασκευής, αλλά και στα διακοσμητικά θέματα που επαναλαμβάνονται πανομοιότυπα και μαρτυρούν μια λεπτή σχεδιαστική και χρωματική αίσθηση.

Επίσης, στους χρόνους του Ιουστινιανού τοποθετείται η πρώτη οικοδομική φάση του κάστρου της Μήθυμνας και της πόλης της Μυτιλήνης.

Κατά τον 7ο και 8ο τη Λέσβο μάστισαν οι αραβικές επιδρομές που επέφεραν μείωση του πληθυσμού και σημαντική οικονομική ύφεση. Η οικοδομική δραστηριότητα ανακόπηκε, με αποτέλεσμα να απουσιάζουν ίχνη μνημείων της εποχής. Τον 9ο αι., και παρά τις επανειλημμένες επιδρομές Σαρακηνών και Ρώσων, η Λέσβος φαίνεται να ανακάμπτει. Μέχρι και τον 11ο αι. το νησί θα αποτελέσει τόπο εξορίας επιφανών προσώπων, μεταξύ των οποίων ο Κωνσταντίνος Θ’, ο Μονομάχος, πριν γίνει αυτοκράτορας.

Στα τέλη του 11ου αι. το νησί κλυδωνίζεται εκ νέου από δύο επιδρομές του Τούρκου Τζαχά, ο οποίος κατόρθωσε να καταλάβει ολόκληρο το νησί, πλην της Μήθυμνας. Η επέμβαση των Βυζαντινών: Κωνσταντίνου Δαλασσηνού και Ιωάννη Δούκα για ανακατάληψη του νησιού απέβη –τελικά– επιτυχής. Στα χρόνια αυτά, φαίνεται πως ανήκει η επισκευή του κάστρου της Μυτιλήνης από τον Αλέξιο Α’ Κομνηνό . Από το 1128 μέχρι και το 1204 τη σκυτάλη στη διεκδίκηση του νησιού αναλαμβάνουν οι Ενετοί με επαναλαμβανόμενες επιδρομές.  Με την κατάλυση της αυτοκρατορίας από τους Φράγκους, η Λέσβος περιέρχεται στο Λατίνο αυτοκράτορα μέχρι το 1261, όταν  με την ανάκτηση της Κωνσταντινούπολης από τον Μιχαήλ Η’ Παλαιολόγο επανεντάσσεται στο βυζαντινό κράτος.

Νωρίτερα την ίδια χρονιά, το 1261, υπογράφηκε μεταξύ του Μιχαήλ Η’ Παλαιολόγου και των Γενουατών η συνθήκη του Νυμφαίου, με την οποία οι δύο δυνάμεις πέτυχαν να εξοβελίσουν τους Βενετούς από το Αιγαίο παραχωρώντας αποκλειστικά στους Γενουάτες την κυριότητα πολλών λιμανιών των νησιών, καθώς και την ελεύθερη εμπορική δραστηριότητα σε όλα τα λιμάνια της αυτοκρατορίας. Τότε ήταν που στη Λέσβο ιδρύθηκε η πρώτη γενουατική εμπορική παροικία. Το 1335 ολόκληρο το νησί κατελήφθη από τον Γενουάτη Δομήνικο Κατάνια (Domenico Cattaneo), ο οποίος μέχρι τότε είχε την έδρα του στη Νέα Φώκαια. Η προσπάθεια των Bυζαντινών υπό τον αυτοκράτορα Ανδρόνικο Γ’ Παλαιολόγο να απωθήσει τον Κατάνια κατέληξε έναν χρόνο αργότερα σε συνθηκολόγηση των δύο δυνάμεων με την παραμονή των Γενουατών στη Λέσβο και την φόρου υποτέλεια του νησιού στο βυζαντινό κράτος.

Μια νέα φάση της Γενουατοκρατίας ξεκίνησε για τη Λέσβο λίγα χρόνια αργότερα, το 1355, όταν ο Γενουάτης έμπορος Φραγκίσκος Γατελούζος (Francesco I Gattilusio), σε αντάλλαγμα για τη βοήθεια που παρείχε στον αυτοκράτορα Ιωάννη Ε’ Παλαιολόγο να ανακτήσει το θρόνο του Βυζαντίου, παντρεύτηκε την αδελφή του, Μαρία Παλαιολογίνα, και έλαβε ως προίκα και ανταμοιβή για τις υπηρεσίες του το νησί. Από τα πρώτα έργα που ανέλαβε ο Φραγκίσκος Γατελούζος ήταν η ανοικοδόμηση και ενίσχυση του κάστρου της Μυτιλήνης. Ο σφοδρός σεισμός όμως που σημειώθηκε το 1384 δεν προκάλεσε μόνο σοβαρές ζημιές στο κάστρο, αλλά έπληξε και την οικογένεια του Φραγκίσκου και της Μαρίας Παλαιολογίνας, καθώς μόνο ο μικρότερος γιoς τους διασώθηκε του σεισμού. Η περίοδος των Γατελούζων έληξε για τη Λέσβο το 1462, με την παράδοση του νησιού στους Οθωμανούς του Μωάμεθ Β’.