Το μοναστήρι ιδρύθηκε από τον άγιο Αθανάσιο τον Μετεωρίτη, όταν αυτός, μαζί με τον πνευματικό του, τον γέροντα Γρηγόριο, κατέφυγαν στα Μετέωρα γύρω στο 1340. Οι δύο μοναχοί εγκαταστάθηκαν στο Μεγάλο Μετέωρο σε ασκηταριό που βρίσκεται στα αριστερά της σκάλας που οδηγεί στην είσοδο της μονής. Η φήμη του μοναχού Αθανασίου στάθηκε αφορμή για τη συγκέντρωση όλο και περισσότερων μοναχών γύρω του, με αποτέλεσμα την ίδρυση του πρώτου μετεωρίτικου κοινοβίου, κατά τα πρότυπα του αγιορείτικου μοναχισμού.

Δεύτερος κτήτορας της μονής υπήρξε ο Ιωάσαφ, μαθητής και διάδοχος του Αθανασίου, γιος του δεσπότη της Ηπείρου Συμεών Ούρεση Παλαιολόγου και απόγονος της σερβικής δυναστείας των Νεμάνια, ο οποίος εγκαταστάθηκε ως μοναχός στο Μεγάλο Μετέωρο το 1373. Ο Ιωάσαφ συγκέντρωσε μεγάλες δωρεές και ανέπτυξε εξαιρετική οικοδομική δραστηριότητα, προσδίδοντας κατ’ αυτόν τον τρόπο μεγάλο κύρος στη μονή.

Η μονή ανεξαρτητοποιήθηκε και έγινε σταυροπηγιακή στα μέσα του 16ου αι. από τον πατριάρχη Κωνσταντινουπόλεως Ιερεμία Α’. Έκτοτε η μονή ακμάζει και την ίδια περίοδο αναδεικνύεται σε αυτήν η μορφή του μοναχού Συμεών, ο οποίος υπήρξε κτήτορας του νέου καθολικού , της τράπεζας και άλλων μικρότερων κτιρίων του συγκροτήματος του Μεγάλου Μετεώρου.
Στη διάρκεια των 600 χρόνων της ιστορίας της, η μονή δέχτηκε πλήθος επιθέσεων και λεηλασιών, όπως από τους Αγαρηνούς το 1609 και από τον Αρσλάν πασά το 1616, ενώ το 1633 υπέστη εκτενείς καταστροφές από πυρκαγιά.

Το καθολικό της Μονής, ο ναός της Μεταμόρφωσης, ίσως το πιο επιβλητικό από τα μετεωρίτικα καθολικά, διαμορφώθηκε σε τρεις οικοδομικές φάσεις. Στην πρώτη φάση ανήκει ο αρχικός ναός του αγίου Αθανασίου, τυπικός σταυροειδής εγγεγραμμένος με τρούλο , τμήματα του οποίου έχουν ενσωματωθεί στην τοιχοδομία του νεότερου ιερού βήματος , ενώ στη δεύτερη φάση, χρονολογείται ο τρίκογχος σταυροειδής εγγεγραμμένος ναός που ανεγέρθη από τον διάδοχο του Ιωάσαφ, κατά τις εργασίες ανοικοδόμησης και επέκτασης το 1388. Το νέο καθολικό κτίστηκε κατά την τρίτη φάση οικοδόμησης, το 1545. Η πλινθοπερίκλειστη τοιχοδομία του ναού είναι εξαιρετικά προσεγμένη και, χωρίς να είναι πομπώδης, επιβάλλεται στον χώρο.

Η εσωτερική διακόσμηση του ναού με τοιχογραφίες ολοκληρώθηκε επίσης σε τρεις φάσεις. Από την πρώτη φάση, λίγο μετά το 1388, σώζεται στην εξωτερική πλευρά του βόρειου τοίχου του ναού η σκηνή της Δευτέρας Παρουσίας, ενώ στο 1483 χρονολογούνται οι τοιχογραφίες του παλαιού καθολικού, δηλαδή οι τοιχογραφίες του σημερινού ιερού βήματος εκτός από αυτές του τρούλου και της αψίδας , οι οποίες ανάγονται στην Τρίτη φάση διακόσμησης, το 1552. Η δυναμική, λεπτομερής και πλούσια σε χρώματα ζωγραφική διακόσμηση του παλαιού καθολικού, που ολοκληρώθηκε σε διάστημα τριάντα χρόνων, παραμένει πιστή στα βυζαντινά εικονογραφικά και συνθετικά σχήματα της παλαιολόγειας τέχνης, τα οποία ωστόσο εμπλουτίζονται με δευτερεύουσες εικονογραφικές λεπτομέρειες από τη δυτική τέχνη, κυρίως την υστερογοτθική ζωγραφική της Ιταλίας. Το ζωγραφικό σύνολο του παλαιού καθολικού αποδίδεται στο καστοριανό καλλιτεχνικό εργαστήριο, το οποίο έδρασε στην περιοχή της Θεσσαλίας, της Δυτικής και Κεντρικής Μακεδονίας και γενικότερα στο χώρο της Βαλκανικής χερσονήσου (Σερβία, Βουλγαρία, Μολδαβία). Το ιδιαίτερα πλούσιο εικονογραφικό πρόγραμμα του νέου ναού ακολουθεί αγιορείτικα πρότυπα και την παλαιολόγεια παράδοση, ενώ εμφανίζει ελάχιστα και απόλυτα αφομοιωμένα δάνεια από τη δυτική τέχνη. Η τεχνοτροπία και οι καλλιτεχνικές επιλογές των ανώνυμων καλλιτεχνών μαρτυρούν τη στενή τους σχέση με την Κρητική Σχολή και τον κύκλο του Θεοφάνη του Κρητός, με πιθανή τη συμμετοχή του τελευταίου, ο οποίος άλλωστε σε νεαρή ηλικία, το 1527, είχε τοιχογραφήσει το καθολικό του Αγίου Νικολάου Αναπαυσά. Επίσης, πιθανός καλλιτέχνης του νέου καθολικού της Μεταμόρφωσης θεωρείται ο κρητικός ζωγράφος Τζώρτζης, μαθητής του Θεοφάνη, με το εργαστήριό του.

Ιδιαίτερο μέρος της εσωτερικής διακόσμησης του ναού της Μεταμόρφωσης αποτελεί το ξυλόγλυπτο τέμπλο με τον εξαιρετικό πλούτο θεμάτων του. Το παλαιότερο τμήμα του τέμπλου διατηρείται πάνω από την Ωραία Πύλη και χρονολογείται στο 1634/5 και φέρει την υπογραφή διά χειρός κυρού Ιωάννη. Το μεγαλύτερο μέρος, ωστόσο, αντικαταστάθηκε το 1791 και φιλοτεχνήθηκε από τον Κωνσταντίνο από το Λινοτόπι και τον Κώστα από το Μέτσοβο.

Προσκολλημένο στη νότια πλευρά του ιερού βήματος του ναού της Μεταμόρφωσης βρίσκεται το παρεκκλήσι του Τιμίου Προδρόμου. Πρόκειται για μικρό θολωτό κτίσμα του 18ου αιώνα.
Το παρεκκλήσι του Αγίου Κωνσταντίνου και Ελένης στα νοτιοδυτικά του καθολικού κτίστηκε το 1789, όταν ηγούμενος ήταν ο Παρθένιος, με έξοδα του μοναχού Διονυσίου και του γιου του ιερομονάχου Ζαχαρία.

Η τράπεζα της μονής, έργο του ηγουμένου Συμεών βρίσκεται στα βόρεια του ναού και εγκαινιάστηκε στις 10 Αυγούστου 1557. Πρόκειται για καμαροσκεπές επίμηκες κτίριο που απολήγει στα ανατολικά σε πολυγωνική κόγχη και εσωτερικά χωρίζεται σε δύο κλίτη χάρη σε μια τοξοστοιχία από πέντε κίονες . Ο χώρος σήμερα λειτουργεί ως μουσείο.

Το μαγειρείο της μονής, είναι κτισμένο σε επαφή με τη βόρεια πλευρά της τράπεζας. Πρόκειται για ευρύχωρη τετράγωνη αίθουσα που καλύπτεται εξολοκλήρου από ημισφαιρικό θόλο, ο οποίος απολήγει στην κορυφή σε μικρό τρουλίσκο. Η εστία σήμερα λειτουργεί ως επισκέψιμος μουσειακός χώρος.

Η μονή διέθετε και νοσοκομείο, το οποίο βρίσκεται απέναντι από το ιερό του καθολικού και ιδρύθηκε, μαζί με το γηροκομείο, το 1572. Το μεγαλοπρεπές θολωτό οικοδόμημα υπήρξε σε προηγούμενη φάση διώροφο.