Ο ναός του Αγίου Δημητρίου, πολιούχου της πόλης της Θεσσαλονίκης, βρίσκεται στο κέντρο του ιστορικού πυρήνα της πόλης, στη διασταύρωση της ομώνυμης οδού με τη νοητή προέκταση της οδού Αριστοτέλους.

Στη θέση του, στα ρωμαϊκά χρόνια, υπήρχε μεγάλο συγκρότημα λουτρών, στο ανατολικό τμήμα του οποίου, την αποκαλούμενη σήμερα Κρύπτη , μαρτύρησε σύμφωνα με την παράδοση ο άγιος Δημήτριος . Μετά την έκδοση του Διατάγματος των Μεδιολάνων , οι πιστοί διαμόρφωσαν στην Κρύπτη ένα μικρό λατρευτικό οικίσκο, ενώ στον ίδιο χώρο ο έπαρχος του Ιλλυρικού Λεόντιος ανέγειρε το 412 μια βασιλική , στην οποία μεταφέρθηκε ο τάφος του αγίου μέσα σε κιβώριο που τοποθετήθηκε στο κεντρικό κλίτος . Το αρχικά ασημένιο κιβώριο που στη συνέχεια αντικαταστάθηκε με μαρμάρινο περιείχε την λάρνακα, πιθανότατα κενοτάφιο, και την εικόνα του αγίου. Η βασιλική (του 5ου αιώνα) δεν πρέπει να διέφερε σημαντικά από τον σημερινό ναό, εντούτοις η ακριβής μορφή της παραμένει άγνωστη, καθώς το κτίριο καταστράφηκε ολοσχερώς από πυρκαγιά, λίγο μετά τον ισχυρότατο σεισμό του 620. Ακολούθησε ανακαίνιση σε αξιοθαύμαστα σύντομο διάστημα, με την επιστασία του επισκόπου της Θεσσαλονίκης και του επάρχου Λέοντος, και το αποτέλεσμα αυτής της ανακαίνισης είναι πολύ κοντά στη σημερινή μορφή του ναού. Ήδη από τα βυζαντινά χρόνια, η τιμή του αγίου Δημητρίου, στον οποίο αποδιδόταν η προστασία της πόλης από τις εχθρικές επιδρομές, ξεπέρασε τα όρια της πόλης. Έτσι, στις εορταστικές εκδηλώσεις που πραγματοποιούνταν προς τιμήν του αγίου στη γιορτή του, κάθε Οκτώβριο, συγκεντρώνονταν προσκυνητές από πολλές χώρες της Ευρώπης και της Ασίας. Το 1493 ο ναός μετατράπηκε σε τζαμί, αφήνοντας στους χριστιανούς μόνο ένα χώρο στα βορειοδυτικά του, όπου μεταφέρθηκε το κενοτάφιο του αγίου. Το 1912 αποδόθηκε πάλι στη χριστιανική λατρεία. Το 1917, ο ναός υπέστη μεγάλες ζημιές στη διάρκεια της μεγάλης πυρκαγιά που έπληξε μεγάλο τμήμα της άνω πόλης. Οι αναστηλωτικές εργασίες που ακολούθησαν διήρκησαν μέχρι το 1949. Στη διάρκεια αυτών των εργασιών αποκαταστάθηκε και η Κρύπτη, που φιλοξενεί σήμερα έκθεση για την ιστορική εξέλιξη του μνημείου.

Έτσι όπως έχει διαμορφωθεί ο ναός σήμερα, αναγνωρίζεται ως ένα έξοχο δείγμα πεντάκλιτης βασιλικής των αρχών του 7ου αιώνα με εγκάρσιο κλίτος . Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει και ο σωζόμενος ψηφιδωτός διάκοσμος, που αν και διατηρείται αποσπασματικά, περιλαμβάνει έργα υψηλής ιστορικής και καλλιτεχνικής αξίας, ενδεικτικά της εξέλιξης της Βυζαντινής τέχνης κατά την Παλαιοχριστιανική περίοδο , αλλά και αργότερα. Πρόκειται για κιονόκρανα σε μεγάλη ποικιλία τυπολογίας, μορφής και τεχνικής εξέλιξης, κοσμήτες , μαρμαροθετήματα , πίνακες με opus sectile , από τους οποίους σήμερα σώζονται ελάχιστα δείγματα, το μαρμάρινο επιτύμβιο μνημείο του Λουκά Σπαντούνη (εξαίρετο δείγμα της αναγεννησιακής τέχνης της Βενετίας), ψηφιδωτούς αναθηματικούς πίνακες , προσφορές απλών πολιτών ή αξιωματούχων της πόλης, και μικρό αριθμό τοιχογραφιών . Από τα ψηφιδωτά σώθηκαν μετά την πυρκαγιά του 1917 μόνο εννέα παραστάσεις που εντοπίζονται στους δύο μεγάλους πεσσούς , μπροστά από το Ιερό και στον δυτικό τοίχο του κυρίως ναού, και καλύπτουν την περίοδο από τον 5ο ως τον 9ο αιώνα. Χαρακτηριστικό είναι το ψηφιδωτό του νότιου από τους δύο πεσσούς, στον οποίο σώζεται παράσταση που, σύμφωνα με τη συνοδευτική κτητορική επιγραφή, εικονίζει τον άγιο Δημήτριο ανάμεσα στον επίσκοπο της πόλης και τον έπαρχο Λέοντα (ανακαινιστές του ναού).

Από τις ελάχιστες τοιχογραφίες που διασώθηκαν σημαντική από ιστορικής πλευράς είναι η παράσταση στον νότιο τοίχο του ναού που παριστάνει την είσοδο στην πόλη ενός έφιππου αυτοκράτορα, που ταυτίζεται από τους μελετητές είτε με τον Ιουστινιανό Β’ (7ος-8ος αι.) είτε με τον Βασίλειο Β΄(11ος αι.). Επίσης, στον πρώτο πεσσό της νότιας κιονοστοιχίας υπάρχει παράσταση του αγίου Δημητρίου με ένα ιεράρχη σε μικρότερη κλίμακα που θυμιατίζει δίπλα του, και έχει ταυτιστεί με τον Γρηγόριο Παλαμά, αρχιεπίσκοπο Θεσσαλονίκης. Η τοιχογραφία χρονολογείται στην περίοδο 1360-1380 και συνδέεται με τις θεολογικές έριδες του 14ου αιώνα και το κίνημα του Ησυχασμού στη Θεσσαλονίκη.

Στην ανατολική πλευρά του νότιου πτερυγίου του εγκαρσίου κλίτους είναι προσκολλημένο το μεσοβυζαντινό παρεκκλήσι του Αγίου Ευθυμίου που έχει μορφή μικρής τρίκλιτης βασιλικής . Τη δαπάνη της τοιχογράφησής του, σύμφωνα με την επιγραφή, ανέλαβε στα 1302-1303 ο πρωτοστράτωρ Μιχαήλ Δούκας Γλαβάς Ταρχανειώτης, κτήτορας της μονής Παμμακαρίστου στην Κωνσταντινούπολη, και η σύζυγός του Μαρία Παλαιολογίνα. Οι τοιχογραφίες, που αποτελούν αντιπροσωπευτικό δείγμα της παλαιολόγειας ζωγραφικής, βρίσκονται πολύ κοντά στην τεχνοτροπία των τοιχογραφιών του Πρωτάτου στο Άγιο Όρος, που έχουν αποδοθεί στον ζωγράφο Μανουήλ Πανσέληνο.