Στις 31 Οκτωβρίου του 1448 ο αυτοκράτορας Ιωάννης Η’ πέθανε δίχως να αφήσει απογόνους. Ο αδελφός του Κωνσταντίνος, που μέχρι τότε ήταν δεσπότης του Μυστρά, αναρρήθηκε στο θρόνο. Θρυλείται ότι στέφθηκε αυτοκράτορας στην πρωτεύουσα του Δεσποτάτου τον Ιανουάριο του 1449, αλλά είναι σίγουρο ότι δύο μήνες μετά ταξίδεψε στην Κωνσταντινούπολη όπου τον υποδέχθηκαν πανηγυρικά. Ο Κωνσταντίνος ανέλαβε το θρόνο σε μια απελπιστικά κρίσιμη στιγμή για την αυτοκρατορία. Η Θεσσαλονίκη, η δεύτερη πόλη του Βυζαντίου, είχε ήδη προ εικοσαετίας περάσει στην κυριαρχία των Οθωμανών μετά την κυρίευσή της από τις δυνάμεις του Μουράτ Β’, ενώ το μεγαλύτερο μέρος της Μακεδονίας είχε πέσει στα χέρια των Τούρκων ήδη από τα τέλη του 14ου αιώνα. Το μόνο ελεύθερο κράτος στη νότια Βαλκανική ήταν το Δεσποτάτο του Μυστρά.

Όσο ήταν δεσπότης, ο Κωνσταντίνος επέδειξε μεγάλες ικανότητες. Ήδη από το 1444 είχε καταφέρει να ανακατασκευάσει το τείχος του Εξαμιλίου στην Κόρινθο και να καταλάβει την Αθήνα και τη Θήβα. Το επόμενο έτος οι δυνάμεις του προήλασαν στην κεντρική Στερεά και ο ίδιος έφτασε ως την Πίνδο, όπου οι αλβανικοί και οι βλάχικοι πληθυσμοί  συμμάχησαν μαζί του. Ο ίδιος προσπάθησε πολλές φορές να περιορίσει την ισχύ των Βενετών, που κατείχαν το Άργος και το Ναύπλιο στην ανατολική ακτή της Πελοποννήσου, και την Κορώνη και τη Μεθώνη στη δυτική.

Ωστόσο, το Νοέμβριο του 1446 τα κανόνια του Μουράτ Β’ κατέστρεψαν το Εξαμίλιο και τα στρατεύματά του ερήμωσαν όλη τη βόρεια Πελοπόννησο ως την Κυλλήνη. Ο Κωνσταντίνος και ο αδελφός του Θωμάς κατάφεραν να διασωθούν με τις ελάχιστες δυνάμεις τους, ενώ οι Τούρκοι αποσύρθηκαν μετά από λίγο καιρό.

Μετά την Άλωση της Πόλης η προέλαση των Οθωμανών στην Πελοπόννησο έγινε με μεγάλη δυσκολία. Μόλις το 1460 ο Δημήτριος Παλαιολόγος αναγκάστηκε να παραδώσει το Μυστρά, ενώ άλλες πόλεις κράτησαν σθεναρή αντίσταση. Οι κάτοικοι της Μονεμβασίας ζήτησαν να τεθούν κάτω από την προστασία του Πάπα Πίου του Β’ και οριστικά παρέδωσαν την πόλη στους Βενετούς στα τέλη του 1463. Οι Οθωμανοί δεν ήθελαν να εμπλακούν σε πόλεμο με τη Γαληνοτάτη, γι' αυτό και δεν επιτέθηκαν εναντίον της Μεθώνης και της Κορώνης, που έπεσαν στα χέρια τους μόνο το 1500, ενώ το Ναύπλιο σαράντα χρόνια αργότερα.